宫颈癌细胞学检查是最常见的细胞学检查方法之 一,包括了传统的巴氏涂

简介: 宫颈癌细胞学检查是最常见的细胞学检查方法之 一,包括了传统的巴氏涂片(Pap test)和液基薄层细胞技术(TCT)两种方式,其用于筛查的目的 是发现可能癌变的

1. 宫颈癌发病率和致死率高,早筛能有效提高治愈率1.1 宫颈癌:常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤,其主要病因为 HPV 病毒的持续感染。

据世界卫生组织(WHO)数据显示, 宫颈癌每年全球新发病案例超过 56 万例,约 31.1 万死亡病例;2000-2015 年中国癌症数据显示,中 国宫颈癌发病人数从 2000 年的 9.6/每 10 万人左右上升为 2015 年的 18.4/每 10 万人左右。

与发达 国家日渐降低的宫颈癌发病率相比,我国宫颈癌发病率日趋攀升。

1.2 宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌宫颈癌是目前人类所有癌症中,唯一可以通过早期预防和治疗消灭的癌症。

宫颈癌存在着一个 较长的、可逆转的癌前病变期,从普通宫颈炎症发展到宫颈浸润癌,一般需要 10 年至 15 年甚至 20 年的时间。

国家癌症中心 2018 年发表数据显示,2014 年我国宫颈癌新增病例约 10 万人,80%的患者确诊时已 是浸润癌,预后较差。

2. 宫颈癌早筛细胞学检测技术成熟,HPV 检测发展迅猛,AI 助力技术革新宫颈癌早筛技术不断发展革新,目前主要可分为二大类宫颈癌早筛技术:细胞学检测和 HPV 检 测。

从 1920 年至今,筛查技术经历了几次大的进化演变,按时间顺序依次是肉眼检查、Pap 检测 (巴氏涂片) 、醋酸和复方碘液染色肉眼观察法 (VIA/VILI) 、薄层液基细胞学检测技术 (TCT) 、HPV 检测。

目前宫颈癌的筛查分为了三个阶段,在早筛阶段主要的检测手段有 Pap 巴氏涂片检查和 TCT 薄层液基细胞学检查所属的细胞学检测,和 HPV DNA 检测。

(1)Pap 法由希腊医生 Papanicolaou 发明,于 20 世纪 40 年始用于宫颈癌筛查,是国内 曾广泛应用的宫颈癌筛查方法,在近半个世纪的宫颈癌筛查中发挥了重要作用。

Pap 法操作简易、 成本低、可在任何实验操作,但因其受到取材方法、制作过程、染色技巧等因素的制约,误诊率较 高。

(2)TCT 检查是目前国际上先进的宫颈病变分级细胞学检查技术,与传统的巴氏染色检查相比, 标本的满意度及宫颈异常细胞检出率可达 95%以上。

(3) 20 世纪后期,德国 zur Hausen 教授发现了 HPV 感染是子宫颈癌发病的主要因素,这一划时代的重 大发现推动了 HPV 疫苗的研发及应用;同时,由于 HPV 检测具有高敏感度的特点,在子宫颈癌筛 查中的应用也引起了关注。

随后的长达 50 年间, 在发达国家应用细胞学技术开展了大规模的人群筛查,子宫颈癌的发病率和死亡率显著下降。

细胞学检查方法是多年逐渐发展、成熟起来的一种检测诊断技术,其主要用于肿瘤的诊断和鉴 别诊断,为临床医学事业的发展做出了重大贡献。

宫颈癌细胞学检查是最常见的细胞学检查方法之 一,包括了传统的巴氏涂片(Pap test)和液基薄层细胞技术(TCT)两种方式,其用于筛查的目的 是发现可能癌变的非典型细胞,在临床实际情况下也可看到感染、炎症等非癌性病变或者已经癌变 的细胞。

巴氏涂片法使用采集器刮取子宫颈脱落细胞,涂片和染色后对其进行观察,制片质量和诊 断准确率较低;TCT 相比于巴氏涂片法的主要区别是在对宫颈癌脱落细胞进行涂片前,加入试剂以 剔除干扰物质,从而提高了制片的质量和诊断的准确率。

宫颈癌细胞学检查的目的是发现可能癌变 的非典型细胞,在临床实际情况下也可看到感染、炎症等非癌性病变或者已经癌变的细胞。

可见,目前的宫颈癌筛查以细胞学检查为主,HPV 检测 为辅。

2.2 宫颈癌早筛 HPV 检测发展迅速,潜力巨大HPV 感染是宫颈癌发病的必要因素。

宫颈癌及宫颈上皮内 HPV 感染与宫颈癌的关系最初在 19 世纪 7O 年代提出,此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问地证实了 HPV 与宫颈癌的病因学联 系,其作为宫颈癌筛查的新技术在临床的认可度越来越高。

2008 年美国 FDA 批准了酶切信号放 检测 HPV(Cervista HPVInvader), 2012 年批准了基于 HPV E6、E7 mRNA 的 Aptima HPV 检测方 法,但至今在临床应用不广。

2013、2016 年美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与子宫颈病理学 (ASCCP)、美国临床病理学会(ASCP)等多家学会发布的专业指南建议,21 岁以下女性不应进行 子宫颈癌筛查,21~29 岁女性采用细胞学筛查,30~65 岁女性应用细胞学检查和 HPV 检测的联合 筛查(阴性者以 5 年作为筛查间隔时间),而且仍强调以联合筛查为主。

近年来,欧洲及其他地区的 多项研究探讨了以高危型 HPV 作为初筛方法并与液基细胞学筛查进行对照,均证实高危型 HPV 检 测比细胞学筛查有更高的敏感度和高级别子宫颈病变的检出率。

2014 年 4 月,基于 ATHENA 研究 终点的结果,美国 FDA 批准了 cobasHPV 可单独应用于≥25 岁的女性宫颈癌初筛。

2015 年, ASCCP 和 SGO 联合发布了过渡指南,可以使用 FDA 批准的 HPV 检测方法作为宫颈癌初始筛查 手段。

HPV 检测涉及的具体方法也有多种类型,常见的有杂交捕获法、膜杂交法、荧光 PCR 法、mRNA 检测法等。

2.3 人工智能 AI 助力宫颈癌早筛技术革新2.3.1 传统宫颈癌早筛技术质量差、效率低(1)宫颈癌早筛病理资源匮乏,癌细胞诊断误诊率高我国病理医生极度短缺。

根据卫生部 2009 年发布的《病理科建设与管理 指南(试行)》中规定的标准,病理医师按每 100 张病床 1 –2人配备。

结合《中国卫生健康统计年 鉴(2018)》统计数据,目前我国医疗机构床位数总计 7940252 张,病理科执业医师及助理执业医师 约 9660 人,以百张病床配备一名病理医生的标准计算,需病理医生约 8 万名,病理医生缺口在 7 万 名左右,现有的病理医生规模远不能满足国内医院的临床需求。

以传统的宫颈癌 TCT 细胞学检测为例,其流程 涉及多个专业人工操作流程,如采样、漂洗、过滤等,需要专业的医生来操作与把控,一旦中间某 一环节发生疏忽或差错,检测样本极易受到破坏,导致检测结果失真。

根据 HIA 发布的《中 国首部公立医院成本报告(2015)》,我国公立医院各科室成本构成中,病理科人员成本占总成本比 达到 46%,显著高于其他临床科室,检验、影像科室这一指标分别为 35%、27%。

宫颈癌的病理检 验所需时间至少在 3 日以上,所需的诊断时间达 7 - 10 个日。

相比之下,检验、影像科室的检验项 目大部分在日内即可完成。

目前传统的宫颈癌早筛仍采用主观诊断 方法,检测数据不可追朔,无法对结果进行统计分析,难以进行规模化病例及档案保存。

病 理 AI 主要工作原理如下(1)首先通过分析仪扫描染色后的细胞制片,并对图像中的特定病种癌症 细胞形态学特征进行标注,汇总形成特定病种癌症细胞形态学特征数据库;(2)在此基础上进行深 度学习训练,形成敏感性、特异性较优的病理 AI 识别算法;(3)当系统上传新的细胞制片影像时, 病理 AI 识别算法快速判断相关制片是否具备特定病种癌症的形态学特征,并将相关结果反馈给病 理医生进行复核。

因此对于病理 AI 识别系统而言,依托独有数据库形成的人工智能深度学习算法 是核心所在,特定病种癌症细胞形态学特征数据库样本量越大,所标注的特征越具有医学指征性, 算法的敏感性及特异性指标越优秀(注:敏感性是在诊断疾病的时候假阴性的概率,特异性就是指 在诊断疾病假阳性的概率)。

在高通量(筛查样本量较大)情况下,AI 对病理医生效率提升十分明显。

传统宫颈癌细胞病理 学诊断一般分为染色制片—病理医生诊断—初具诊断报告三个步骤,宫颈癌细胞病理 AI 诊断则分 为染色制片—AI 判读—病理医生复核—初具诊断报告四个步骤,经过 AI 判读排序后(一般按照恶性度从高到低进行排序),病理医生读片时间由原来的 3-5 分钟缩减为 30 秒。

以 1 万样本量为例,AI 辅助诊断 相比传统细胞病理学诊断效率提升 3.66 倍,敏感性分析进一步显示,在病理医生数量越少,扫描仪 越多的情况下,AI 辅助诊断相比传统方式效率提升越明显,由此可见病理 AI 技术是缓解偏远地区 病理医生不足问题的有效解决手段。

细胞 DNA 倍体分析针对宫颈细胞的检测,主要通过对细胞核内 DNA 含量或倍体的测定来判 断细胞的状态和病理改变。

这是细胞 DNA 定量分析技术可用于宫 颈癌筛查的理论依据,也是全自动 DNA 图像分析系统在诊断 CIN 病变有可能较常规细胞学敏感的 理论基础。

(2)Feulgen 染色使 DNA 特异性 着色,其染色的深浅与DNA 的含量成正比。

(5)分析每个细胞的 DNA 含量,并用 DNA 直方图,散点图显示标本恶性度。

相比于目前主流的细胞形态学检测方法,细胞 DNA 倍体定量分析技术在充分发挥脱落细胞检 查简单易行、费用低、无损伤、病人易接受等优点的同时,克服涂片质量差、可观察细胞少、检测 敏感性低的缺点,能够将定性与定量分析相结合,降低漏诊率,提早发现癌前病变。

此外,细胞 DNA 倍体定量分析技术的诊断过程自动化程度高,无需人工过多干预,可降低医生的工作强度,提高工 作效率,适合于大规模开展防癌普查工作。

因此,在现阶段细胞学检测是宫颈癌筛查的首选方法, 而细胞 DNA 定量分析技术,凭借着对其他细胞学检测方法所具有的明显优势,将会在未来成为主 流细胞学检测手段。

3. 国外宫颈癌早筛技术不断完善,Hologic 为行业龙头3.1 欧美宫颈癌早筛覆盖率高、具备早筛意识国外发达国家宫颈癌早筛发展成熟,有效控制女性宫颈癌发病率和死亡率并逐年降低。

而美国从 20 世界中叶引入巴氏(Pap)涂片检测至今,宫颈癌发病率和死亡率持续下降。

由世界卫 生组织数据可知,美国女性宫颈癌死亡率从 1950 年的 9.16/10 万降低到 2013 年的 1.69/10 万,且其 宫颈癌筛查覆盖率早已达到 90%左右。

而其他发达国家也通过宫颈癌早筛与治疗手段,将宫颈癌死 亡率稳定至较低的水平。

(1)美国癌症协会每年发布宫颈癌早筛指南,指导 20-65 岁女性通过合适的方式进 行宫颈癌早筛。

通过宫颈癌早筛的普及,美国上个世纪 90 年代起宫颈癌早筛覆盖率已超过 80%,宫 颈癌发病率和死亡率降低并长期维持在较低水平。

(2)英国早在 1964 年起在英格兰地区开始了宫 颈癌筛查,并在 20 年纪 80 年启了英国 NHS 计划的宫颈癌筛查项目。

(1)Hologic 公司拥有新柏氏 (ThinPrep)液基细胞学检测技术,其是全球应用广泛的液基细胞学技术,并最新研发全自动一 体化分子诊断平台 Panther,布局 AI 人工智能技术,获得 FDA 认证;其全新一代 Aptima E6/E7 mRNA HPV 检测产品上市,这是全球第一个以 E6/ E7 mRNA 为目标检测物的 HPV 分子诊断产品, 获得 FDA 认证。

(2)Roche 公司生产 Cobas4800 全自动 HPV 样本制备和检测,此产品将与传统 免疫组化、TCT 病理检查联合,是 FDA 批准并用于宫颈癌一线初筛的检测技术,能够全面综合地阐 述、监控肿瘤疾病的演变发展,进而精确筛查并能够宫颈癌低风险/宫颈癌高风险分层,有效降 低假阴性和假阳性筛查结果。

(3)Qiagen 公司基于杂交捕获二代技术研发的 HC2 HPV 检测法获得 FDA 认证,HC2 检测是目前临床 HPV DNA 检测领域的金标准。

3.3 行业龙头:Hologic 深耕女性健康,技术研发成果显著3.3.1 多年深耕女性健康产业,多项技术获得重大突破HOLOGIC(豪洛捷)是美国一家开发、生产和销售诊断产品、医疗成像系统以及妇女外科检查 产品的公司,总部位于美国马萨诸塞州波士顿市。

豪洛捷在为女性健康服务的技术领域中位于世界 前列,包括:乳腺癌的诊断与治疗、宫颈癌筛查、产前检测和骨质疏松症检测。

1985 年,HOLOGIC 在美国成立,并首获 FDA 批准使用 DNA 探针技术进行临床诊断测验,在 美国推行第一代产品,即支原体组织培养试验;1996 年,豪洛捷的新柏氏液基细胞学检测产品通过 FDA 认证,进军宫颈癌液基细胞学检测领域。

到目前为止,新柏氏(ThinPrep)液基细胞学检测 是全球应用广泛的液基细胞学技术;2003 年,豪洛捷 Selenla 数字乳腺 X 射线摄影系统通过 FDA 认证,进军乳腺癌影像筛查领域。

2013 年,其全新一代 Aptima E6/E7 mRNA HPV 检测产品上市,这是全球第一个以 E6/ E7 mRNA 为目标检测物的 HPV 分子诊断产品,有效降低了传统方法学中过高的假阳性率。

3.3.2 抢先布局 HPV 检测,AI 人工智能产品研发优势突出豪洛捷公司目前为市场上唯一一家宫颈癌液基细胞学检测和 HPV 分子联合解决方案的公 司。

而新一代全自动核酸检测设备 Panther 系统,凭借转录介导等温核酸扩增技术(TMA)打造便捷高效的分子诊断平台,突破传统检测样本批次限制,仪器运行中可随时装载新的样本和试剂;一 个样本可同时进行四种检测项目;样本进,结果出,无需人工介入和值守;3.5 小时即可出结果;拥 有自动条形码和双向 LIS 系统;扩增产物自动灭活更好安全性。

4. 国内宫颈癌早筛行业方兴未艾,细胞学检测+ AI 及 HPV 检测技术成及为新赛道4.1 国内 宫颈癌早筛行业普及性低、筛查效果与发达国家有较大 差距(1)我国宫颈癌早筛普及性低两癌筛查计划进展缓慢,与发达国家仍有较大差距。

在 2009 年两癌筛查纳入工作报告以 后,卫生部等有关的部门积极推动这项工作,进行了部署。

根据健康中国行动推 进会公布《健康中国行动(2019—2030 年)》文件数据显示,我国农村适龄妇女宫颈癌筛查县覆盖 率为 52.6%,同比发达国家覆盖率达 80%,差距仍十分的明显。

根据健康中国行动推进会公布的数据显示,我国 农村适龄妇女宫颈癌筛查覆盖率为 52.6%。

然而在两癌筛查覆盖率逐年提升的情况下,我国宫颈癌 发病率却逐年升高。

为推进癌症筛查均等化、 普惠化、便捷化,急需新技术、新手段的支持。

巴氏涂片法(Pap)法从 20 世 纪 40 年始就用于宫颈癌筛查,是国内曾广泛应用的宫颈癌筛查方法,但由于其技术受到多因 素的制约,误诊率较高。

在原有的液基薄层细胞技术(TCT)上,结合人工智能 AI技术,能够有效提高诊断精度。

现有 的 TCT 技术仅仅是很好的制片技术,诊断还需病理医生人工阅片,WHO 文献中明确指出,人工阅 片的敏感性在 60%左右,意味着会有漏诊出现。

DNA 技术由于是对玻片进行全视野扫描,并对扫描 到的所有细胞核的125个参数进行全面分析,计算出每个细胞核的DNA含量,因此敏感性超过99%, 基本避免了漏诊的可能性,且诊断报告为定量数据,标准统一,更具有临床指导意义。

HPV 检测法为宫颈癌早筛行业开拓新的赛道,发展潜力与空间巨大。

宫颈癌及宫颈上皮内 HPV 感染与宫颈癌的关系最初在 19 世纪 7O 年代提出,其后获得多方研究证实 HPV 的持续感染是宫颈 癌的主要病因。

2014 年 4 月,美国 FDA 批准了 cobasHPV 可单独应用于≥25 岁的女性宫颈癌初 筛,确立了 HPV 检测法在宫颈癌早筛的地位。

2. 政策支持为宫颈癌早筛行业发展创造有利条件政策大力支持基层开展免费两癌筛查,带来强劲的基层病理诊断需求。

2009 年工作报告首 次明确提出“在农村妇女中开展妇科疾病定期检查”,同年卫生部发布了《农村妇女“两癌”检查项 目管理方案》,提出了通过宣传、健康教育和为全国 35~59 岁农村妇女进行“两癌”检查等方式, 提高“两癌”早诊早治率,降低死亡率的总目标以及 2009-2011 年为 1000 万农村妇女开展宫颈癌检 查,为 120 万人进行乳腺癌检查的年度目标。

2019 年 9 月 2 日,国家 卫健委、财政部、国家中医药管理局联合发布《关于做好 2019 年基本公共卫生服务项目工作的通 知》,将"农村妇女“两癌”检查项目管理工作"正式列到公共卫生项目,为 35-64 岁农村妇女进行免 费宫颈癌检查和乳腺癌检查,普及“两癌”防治知识.4.2.2 从医院端和端来看,预计我国宫颈癌早筛技术市场空间约为345 亿元从端来看,国家免费为农村适龄女性做两癌筛查。

从医院端来看,我们来测算宫颈癌早筛的市场空间:根据美国妇产科医师学会推荐筛查的流程, 21 –30 岁女性推荐每 3年进行一次细胞学检查, 31-65 岁每五年进行一次宫颈癌细胞学和 HPV 联合 检查。

4.3 竞争格局:多家企业布局 AI + 细胞学检测, HPV 检测技术成为“新蓝海”4.3.1 细胞学检测+ AI传统宫颈癌细胞学检测技术发展成熟,AI 人工智能成为新的突破口,多家企业布局宫颈癌自动 化智能化筛查。

(1)兰丁高科:公司自主研发的病理筛查系统实现由人工主观诊断到精准定量客观检测的转 化,使检测自动化、标准化、定量化、智能化。

近 20 年的实践,积累的有效数据超过 500 万份,并 在大量的临床中得到了检验,公司同时获得 CFDA 认证、欧洲 CE 和美国 FDA 认证。

(2)金域医学:与华为云 AI 团队合作,首次基于病理形态学,通过深度学习的技术,以病理 专家的诊断标准训练出精准、高效的 AI 辅助宫颈癌筛查模型。

(3)麦克奥迪:细胞 DNA 定量分析系统目前在全国范围内已覆盖大、中、小医院 500 多家, 宫颈癌早期筛查年检测量已超过 25 万人份,已被卫生部立项的“中国宫颈癌防治工程”、“中华医学 会妇科肿瘤学会”、“中国健康扶贫工程基金会”等机构授予中国宫颈癌筛查的指定产品。

4.3.2 多家企业争相进入基于 HPV 检测技术的“新蓝海”多家企业布局宫颈癌早筛 HPV 检测技术,多款产品获得资质认证。

(1)凯普生物:在 HPV(人 乳头状瘤病毒)检测核酸分子诊断领域,凯普生物代表了目前中国自主创新的全球领先水平。

迪安诊断研发的这款检测试剂盒采用荧光 PCR 熔解曲线法,产品配 备磁珠法核酸提取,灵敏度高;采取 2 管 PCR 反应,实现精准分型,用于对妇女宫颈脱落细胞中的 高危型和低危型共 23 种人乳头病毒(HPV)进行分型检测。

(3)之江生物:依靠实时荧光定量 PCR 技术的优势,之江生物已自主研发出 HPV(人乳头瘤病毒,为宫颈癌成因之一)荧光定量 PCR 分型 诊断试剂,以及 Autrax 全自动核酸提取平台等多个主力产品。

4.4 结论分析(1)细胞 DNA 定量分析系统精度高、效率高且成本较低,适合大规模早筛。

细胞 DNA 定量分析系统不仅拥有传统细胞学检测的优点可通过细胞形态直接观察细胞是否癌 变,而且能够结合细胞DNA 倍体定量技术从多个DNA 参数进一步判断细胞是否发生癌变,从技术 上明显优胜于细胞学检测。

从实证数据来看,细胞 DNA 定量检测数据的敏感性特异性也显著高于传统细胞学检测。

细胞 DNA 定量分析技术智能化自动化程度高,效率极高,适合大规模的宫颈癌初筛,且可向其他病种延伸, 发展前景较好。

在大数据时代,云平台的建立能够实时收集大量病种检测的数据,通过深度学习、 机器学习等方式对定量分析系统实行优化,并设立更多的评估参数完善系统,其诊断准确率能够持 续不断地提高,但这对编程计算机技术要求较高,且提高到一定层面容易遇到技术瓶颈。

目前,细 胞学检测仍是主流检测手段,而细胞 DNA 定量技术在拥有众多优势下,将很可能取代传统的 TCT 或 Pap 检测,成为未来主流的细胞学检测手段。

(2)HPV 检测拥有着大量的研究证实了其的有效性,且因其能直接检测出患者的 HPV 感染型,对 分流和进一步诊断与治疗有极大的好处。

HPV 检测能够确切诊断出患者所患的 HPV 型,因此对后续的分流治疗具有极大的帮助。

而且 HPV 检测对病理医生的要求不高,也能解决目前病理医生不足的情况。

通过对实证数据的统计可看 出,其敏感性较高但特异性较低,较容易出现误诊现象,容易导致患者过于焦虑、难以接受。

综上, HPV 检测拥有着自己的优势,对宫颈癌患者的分流具有较大优势,有助于进一步诊断与治疗。


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